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布景：肺气肿常呈现在伴有纤维化的间质性肺疾病患者中，这被称为肺纤维化兼并肺气肿（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）。迄今对CPFE的界说和确诊标准缺少一起，然后约束了对CPFE的研讨。

意图：回忆CPFE的术语、界说、特征、病理生理学和研讨关键，并评论CPFE是否是一种归纳征。

办法：该研讨一起由19名肺科医生、5名放射科医生、3名病理学专家、2名办法论专家和2名患者代表组成的委员会拟定。研讨一起终究版本是依据一体系性的总述。此体系性的总述剖析和总结了近期与CPFE有关的一切文献。

成果：该作业组供认CPFE患者：多为男性，有吸烟史、严峻呼吸困难、肺功用相对保存的气流速率和肺容积、DLCO严峻受损、劳力性低氧血症、肺动脉高压产生更多以及预后不良。鉴于肺纤维化兼并肺气肿常见、有一同的病理机制、与疾病开展相关以及并发症 (肺动脉高压、肺癌和/或逝世) 的危险添加，委员会主张将CPFE确以为一种归纳征，也对临床实验的规划有协助。CPFE的间质性肺疾病和肺气肿有不同的特征。委员会提出了研讨界说和分类标准，并主张对CPFE的印象学和病理学办法进行研讨，包含最近描绘的吸烟相关的间质纤维化等办法，

定论：该一起描绘了CPFE归纳征，并着重了研讨关键。

要害词：纤维化；间质性肺疾病；肺气肿；确诊；办理

布景

肺气肿在纤维化间质性肺疾病(fILD)中比较常见，包含特发性肺纤维化(IPF)，被称为“肺纤维化兼并肺气肿”[1,2]。虽然这在临床上非常重要以及对其宣布了很多的文献[3]，但咱们对CPFE的了解依然很少。CPFE的印象学特征在fILD或肺气肿中二者改动都很大，并不是一切病例都契合IPF兼并肺气肿。类似的，病理特征谱包含近期描绘的随同纤维化的气腔扩展(AEF) [4]和吸烟相关的间质纤维化(SRIF)两种办法[5]。缺少对CPFE一起的标准约束了咱们对不同行列研讨成果的比较，也约束了对疾病特征、临床结局和最佳办理得出一起的定论[3]。CPFE是一种归纳征(即，一组具有临床相关含义和/或首要病理含义的临床和放射学体现)，仍是一个一起的疾病，现在尚无一起。本质上，CPFE依然相对缺少研讨，没有详细的医治办法。

该作业组的方针是:1)描绘CPFE的术语、界说、病因、特征、共病和成果;2)供给CPFE的一起界说和术语，供认它是否代表一种归纳征，描绘其处理办法，并供认研讨关键。

办法

该研讨一起由美国胸科学会(ATS)、欧洲呼吸学会(ERS)、日本呼吸学会(JRS)和拉丁美洲胸科协会(ALAT) 组成的一个专家委员会拟定。该委员会包含19名肺科医生，5名放射科医生，3名病理学专家，2名办法学专家和2名患者代表。依据ATS的方针，程序，和办理的潜在利益抵触，作业队经过两次面对面会议以及经过电子邮件和电话会议进行交流。文件的各部分由小组拟定，每个小组有一名负责人编撰。终究手稿得到了一切小组成员认可。

查找战略此前已发布，查找于2021年12月1日[3]更新(在线弥补)。咱们在MEDLINE和EMBASE数据库中查找2000年1月1日至2021年12月1日期间以英文宣布的一切原创研讨文章，其间包含肺纤维化和肺气肿患者的任何办法(见在线增刊中的表E1和E2)。一切办法的原始研讨(例如，随机对照实验和调查性研讨)都包含在内，但不包含少于10例患者的病例系列。两名查看员运用预订的标准进行挑选，不合经过与第三名查看员的一起意见处理(图E1)。

前史回忆

描绘CPFE的大事记在表1中列出[7-23]，并在在线弥补中进行了描绘。自最早的这些宣布以来，本文后边引证的几个系列有助于对CPFE进行更无缺的描绘，并供认了除吸烟外的其他病因。

表1. 描绘肺纤维化兼并肺气肿大事记

流行病学

肺气肿在现在吸烟和既往吸烟的肺气肿患者中fILD很常见。CPFE的估量患病率因研讨人群和运用界说而异，在IPF患者中占8-67%[24-34]。患病率或许存在地域差异，在亚洲和希腊较高，美国较低。这些差异或许归因于不同遗传易理性、吸烟或对CPFE的界说。据报导，在26-54%的特发性间质性肺炎患者中存在CPFE[35,36]，在需求住院的患者中产生率更高(45-71%)[37,38]。肺癌兼并特发性间质性肺炎(包含IPF)患者的患病率也较高[39,40]。

CPFE在一般人群中的患病率尚不清楚，大多数数据来自胸部CT有特征的患者。承受胸部HRCT查看（适应症不知道）的男性中，7.3%的患者查看发现了前文界说的CPFE[1)[41]，在韩国单中心研讨中2.8%的患者经过HRCT发现CPFE[42]。在切除的肺癌患者中，3-10%的患者存在CPFE[38,43-45](表2)；但是另一项肺癌筛查行列研讨发现，患病率低得多，为0.04%[36]。

表2. 不同患者人群肺纤维化兼并肺气肿产生率

病因

露出和疾病

吸烟和男性一向被以为与CPFE有关。CPFE在男性中的产生频率是女人的9倍，这种差异并不彻底归因于男性吸烟史更多[46]。简直一切CPFE的患者都有吸烟史，均匀吸烟时刻为40包-年，只要一些结缔安排病(CTD)或纤维化型过敏性肺炎(fHP)患者[47,48]破例，他们的吸烟时刻较短[49-53](图E2)。CPFE的吸烟史比独自的IPF[24,32,34,38,43,45,50,54-59]或体系性硬化相关ILD[49]更常见。CPFE与吸烟的包数之间存在剂量效应[28,55,58,60,61]。有数据的状况下，肺气肿一般先于ILD，虽然也有一些破例，特别是考虑到间质性肺反常是ILD的前期办法[1]。

CPFE可产生于非吸烟者，特别是CTD患者，这或许提示CTD自身是一个危险要素[28,51,52]。在470例体系性硬化症患者中，43例在胸部CT上发现存在CPFE，其间24例(58%)从未吸烟[62]。大约5-10%的体系性硬化症相关的ILD患者有CPFE印象学体现[49,51,63,64]。在116例不吸烟且伴有类风关相关的ILD 患者中，HRCT显现27%存在肺气肿[52]。在体系性血管炎中也有报导CPFE，特别是显微镜下多血管炎[65,66]。150例RA患者中，12例(8%)一同患有肺间质纤维化和肺气肿[67]；但是，在类风关肺部危害患者中，肺气肿的患病率高达48%[28,68]。在HRCT上，CTD相关的一般间质性肺炎(UIP)的肺气肿比IPF(特发性UIP)规模小[69]。与无肺气肿的IPF患者比较，CPFE的IPF患者抗核抗体或中性粒细胞细胞质抗体阳性的或许性更高[1,25]。

多种作业要素和吸入性露出与CPFE相关(表3)[70-105]。CPFE见于石棉肺和矽肺患者，偶尔见于毕生不吸烟者[74-77]。风趣的是，7-23%的fHP患者产生肺气肿[47,78]。在调整吸烟数量后，触摸蒸汽、尘埃、气体和烟雾等作业性露出与更广泛的放射性肺气肿相关[106]。

表3. 与肺纤维化兼并肺气肿相关的露出和病因

遗传易理性与变老

遗传易理性和危险要素相结合，比方吸烟或触摸其他空气污染物，或许使患者更易开展纤维化和肺气肿[2]，后两者发病进程中都触及变老和细胞变老[107-111]。CPFE的遗传倾向没有很好了解，只要少量病例报导带着CPFE或IPF孟德尔危险的骤变。CPFE在带着与表面活性物质(见在线弥补)[93-98]或端粒[88-92]相关基因骤变的患者中有报导。端粒较短与缓慢堵塞性肺疾病(COPD)和IPF均相关[112]，因而或许与CPFE相关[2,46]，虽然这需求进一步研讨[113]。假如得到证明，CPFE将代表一种吸烟诱导的端粒相关肺部疾病模型。表观遗传的改动或许也很重要[114]。

临床体现和兼并症

CPFE患者的均匀年纪约为65-70岁[1,46](与IPF和COPD恰当)，男性占73-100% [1,24-33,38,43,45,55-57,60,61]。症状包含劳累性呼吸困难和咳嗽[1,41]。CPFE和肺动脉高压(PH)的患者有显着的劳累性呼吸困难，其间大多数患者的纽约心脏协会功用分级为III或IV[115]。

在CPFE中，两种最显着的共病是肺癌和肺动脉高压，其他共病包含冠状动脉疾病、周围血管疾病和糖尿病[38,116]，虽然尚不清楚这些疾病在CPFE中是否比无肺气肿的IPF中更遍及[42,60]。样本量、研讨规划(回忆性)、共病辨认和记载办法的差异导致了不供认性。需求选用标准化数据搜集办法和病例界说的前瞻性研讨。

肺功用

CPFE患者运动耐量减低，DLCO和交流系数(Kco)严峻受损[1,46,117-119]，而气流速率和肺容积相对正常。大部分患者FVC/DLCO比值添加[51]。

与独自IPF比较，CPFE患者肺容积(FVC和TLC)较高，FEV1大致恰当，剩余容积较高，DLCO较低，Kco较低，PaO2较低[17,24,26,31-33,37,59,60,119-125]。均匀FEV1/FVC比值一般正常或略有下降，或许跟着纤维化的开展而升高，常低于孤立IPF，后者一般升高(例如>0.80)[26,120]。CPFE和孤立IPF之间的生理学比较或许会遭到肺气肿和纤维化严峻程度差异的阻止[24]。

表4.肺纤维化兼并肺气肿肺功用的首要特征

与COPD比较，CPFE患者相对保存较好的FEV1和FEV1/FVC，过度通气较少，DLCO较低[126]。来自三个研讨中的132例患者(总患病率36%)中的少量患者TLC < 80%猜测值[1,50,115]，而只要41%的FEV1/FVC < 70%。其间，11%的人FEV1> 80%猜测值，与COPD中的GOLD I期相对应，37%的人被归为0阶段(FEV1/FVC大于或等于70%，FEV1大于或等于80%的估量值)，22%的人未归为0阶段(FEV1/FVC大于或等于0.70，FEV1小于或等于80%的猜测)。在另一项研讨中，假如印象学体现为间质性肺病，患有肺气肿的吸烟者不太或许到达COPD的肺功用确诊标准[127]。因而，假如只依据肺功用，其测定值的相对保存或许导致对COPD确诊缺少。

血流速率和肺容积的相对保存，归因于气道肺纤维化的约束和肺气肿的影响导致生理上的平衡 (或许是经过牵引力添加弹性回缩力，防止呼气时气道陷落)。因而，在CPFE中，FEV1/FVC实际上能够跟着纤维化疾病的开展而改善到正常值，虽然呼吸困难和DLCO恶化[128]，这与COPD是不一起的[126]。TLC与CT上显现的肺气肿程度呈正相关，与纤维化程度呈负相关。相反，FEV1/FVC与CT上肺气肿程度呈负相关，与纤维化程度呈正相关[129]。经过多频强迫振荡呼吸阻抗剖析，CPFE患者的全呼吸吸气阻力和呼气阻力较独自fILD低，进一步支撑肺力学“正常化”假说[130]。相反，这两种疾病都能够削减毛细血管血量，或许肺泡膜增厚而削减气体交流，导致DLCO更大程度的削减。

在CPFE中，运动时动脉氧饱和度严峻下降和低氧血症是很常见的，特别是在伴有严峻肺动脉高压时[1,115,119]。因而，运动受限伴氧饱和度下降[119]、独自的和/或严峻的DLCO或Kco下降[132]，与细微的通气功用受损比较，应警觉或许CPFE和/或肺动脉高压。与独自IPF比较，CPFE患者具有更低的运动才能，虽然HRCT上纤维化程度较低[133,134]。劳力性呼吸困难是要害的约束性要素，与通气功用减低有关，并或许添加低通气区的死腔[133]。高碳酸血症只在病程晚期产生。当CPFE产生在CTD[49-52]或fHP[47]时，也调查到类似的肺功用状况。

重要的是，严峻肺气肿的存在会影响fILD的接连肺容量趋势，减轻进行性纤维化所形成的的接连肺容量下降。与单纯IPF患者比较，CPFE患者的FVC下降较慢[26,29,124]，而对DLCO的下降和归纳生理指数(CPI)上升影响较小[29,60]。CPI是量化了IPF导致的功用危害，一同扫除了肺气肿。在一项关于两个IPF随机对照实验的剖析中，与无肺气肿或肺气肿程度<15%的患者比较，肺气肿程度小于或等于15%的患者48周内FVC下降削减相关[29]。与无肺气肿或肺气肿程度＜15%的患者比较，肺气肿程度≥15%的患者在48周内FVC下降起伏较小[29]。

因而，没有最佳参数方针来验证监测CPFE的疾病开展。一般用于监测IPF开展的FVC改动[135]并不是点评CPFE患者疾病开展的牢靠方针[26,29,124]，这会对临床实验的规划有所影响[2,136]。DLCO的接连改动或许是疾病开展的一个有用的方针，但也遭到其他额定要素的影响，包含血管病变、血红蛋白浓度和丈量的变异。CPI的接连改动不能有用用于监测ILD开展。基线时FEV1%/FVC比值>1.2，6或12个月时FEV1下降10%或更多与不良预后相关[138]，但这些调查成果值得进一步被证明。在临床实践中，单个患者可调查到上述一项或多项功用参数的下降。综上所述，委员会主张，CPFE中的疾病开展应结合临床、印象学和多项肺功用参数进行监测，对并发肺气肿的ILD，应注重FVC趋势的检测。

印象学特色

概述

CPFE的特征是胸部HRCT一同存在肺气肿和间质纤维化，体现多种多样。

肺气肿是指CT上不以可见壁为界的低密度区[139]。可分为小叶中心型、间隔旁型或全腺泡型[140]。间质纤维化被以为是本质衰减添加的区域，体现为网状影和/或磨玻璃样暗影，以及不同程度地蜂窝状和/或牵拉性支气管扩张(表5)。HRCT上CPFE的肺气肿办法开始被分为不同的组[129,141-143](图1-8)；但是，为了更好地界说CPFE的印象学亚型，还需求更多的作业。没有研讨正式比较CPFE和COPD的肺气肿办法[140]。

表5. 肺纤维化兼并肺气肿患者HRCT成像中高、低衰减本质特征的界说

图1：HRCT显现兼并肺纤维化和肺气肿的典型疾病散布(独自的肺气肿和纤维化办法)。间隔旁和小叶中心肺气肿约束于上肺，以牵拉性支气管扩张为特征的纤维化约束于下肺。

图2：HRCT显现兼并肺纤维化和肺气肿的典型疾病散布(进行性改动办法)。一例72岁特发性肺纤维化患者，首要体现为肺上叶小叶中心型肺气肿，并向肺中部分散。下肺未见肺气肿。这些体现契合肺纤维化和肺气肿兼并的进行性过渡办法。

图3：HRCT显现典型的肺纤维化和肺气肿 (间隔旁肺气肿办法) 的典型散布。67岁男性，确诊为特发性肺纤维化，广泛孤立的间隔旁和小叶中心肺气肿呈现在上部区域。虽然小叶中心型肺气肿多孤立于中段，但间隔旁肺气肿越来越稠浊，类似于左肺中的蜂窝状囊肿。在左下叶内，间隔旁的肺气肿类似蜂窝囊肿，与形状不规则的小叶中心型肺气肿相邻。

图4：HRCT显现混合性损坏性肺气肿恶化(兼并肺纤维化和肺气肿，混合型)。一位66岁男性特发性肺纤维化患者的(A和B)肺上区和(C和D)肺下区，相隔2年(A和C：基线；B和D：随访)的轴位图画中，跟着时刻的推移，右上叶的孤立性肺气肿与纤维化混合在一同。在左下叶，中心方位的肺气肿变得别离(牵引性肺气肿)，并跟着周围纤维化的开展而扩展。

图5：HRCT显现肺气肿兼并肺活检证明的脱屑性间质性肺炎(兼并肺纤维化和肺气肿，HRCT混合办法)。低衰减区稠浊有磨玻璃样暗影(高衰减)和小叶间隔增厚。

图6：HRCT显现混合性肺气肿和纤维化伴厚壁大囊肿(肺纤维化和肺气肿兼并，厚壁大囊肿办法)。安排病理学显现首要与吸烟相关的间质纤维化。

图7：一名66岁男性吸烟者被确诊为特发性肺纤维化和肺气肿(CPFE，大的厚壁囊肿办法)，病程4年。在左上角图画中，与肺气肿一起的无清晰可见壁的低密度病变(箭头)在隔阂邻近可见，坐落肺纤维化区域内。在接下来的4年里，跟着纤维化的老练，低密度病变兼并并扩展(箭头)，构成厚壁的囊性病变。

图8：69岁男性特发性肺纤维化，HRCT显现双肺充满性肺气肿和下肺显着纤维化(CPFE，无法分类办法)。右上肺肺气肿是混合性肺气肿(黑色箭头)和孤立性肺气肿(白色箭头)的组合。中心可见混合性肺气肿，下部可见混合性和孤立性的肺气肿和小叶中心肺气肿。

恰当点评ILD的HRCT扫描参数能够在其他当地找到[144]。当肺气肿和纤维化在空间上堆叠时，经典的HRCT办法或许产生改动。例如，小叶间隔伴胶原纤维的扩张可使间隔性肺气肿体现为蜂窝状囊肿。大多数研讨会集在IPF患者和/或HRCT为UIP办法的患者[1,24-26,29,30,32,33,33,38,55,56,58,56,61,120,121,137,138,141,145-153]，虽然其他研讨也包含了各种ILD亚型和成像办法的患者。鉴于CPFE患者在HRCT上有UIP办法的份额很高(表E3)[1,137,145-147]，差异混合性肺气肿与蜂窝状囊肿存在具有应战性。肺气肿和纤维化的共存也能够构成一种厚壁囊性病变的成像办法[141,142]，这被以为反映了肺气肿的扩张，因为被相邻缩短的纤维化肺摆开。委员会主张，这个进程能够被称为牵引性肺气肿，因为它假定的机制类似于在纤维化区域常见的牵拉性细支气管扩张。厚壁囊性病变首要坐落肺后基底区，由网状暗影围住的大肺气肿区组成，在CPFE中比在独自IPF中更常见[141,142]。但是，尚不清楚厚壁囊性病变是否是CPFE的特异性病变，其演化进程没有得到充沛描绘。

新的成像办法或许有助于前期确诊或差异IPF与CPFE[154-156]。结合功用信息和解剖细节的成像办法，如超极化氙气磁共振成像，可促进对堆叠肺气肿和纤维化的辨别[157,158]。高极化氙气磁共振成像所见纤维化区域的红细胞光谱峰值下降，可与肺气肿区域添加的表观分散系数一同点评，在肺气肿区域，腺泡-呼吸道无缺性的损坏添加了布朗运动[159,160]。但是，需求更多的作业来了解充气蜂窝囊肿在表观分散系数上是否会仿照相同巨细的肺气肿病变。

一切惯例运用的印象查看办法都是经过安排病理学将危害界说为肺气肿或纤维化。更新的体外成像技能，如分层相位比照断层扫描，能够在2.5μm对整个肺和感兴趣的焦点区域进行成像，经过供给肺部的三维安排病理学特征，或许改动咱们对肺气肿-纤维化彼此作用的了解[161]。

HRCT反常的量化研讨

疾病的量化首要依赖于对肺气肿和纤维化程度的半定量的视觉HRCT估量。但是，这种办法遭到几个应战的约束：1）调查者间的差异[30]；2）视觉评分的时刻约束；3）HRCT扫描问询的不同办法(例如，点评整个CT容积与间隔图画)；4）HRCT空间分辨率改动；5）是否独自量化肺气肿规模或一同量化肺气肿和纤维化程度[24、29、30、47、52、58、121、138、147、162]；6）肺气肿定量的改动(例如，肺气肿的总程度，与纤维化区域内或别离的肺气肿程度)[30,31,52,58,163]。

肺气肿的量化

鉴于纤维化对肺生理的稠浊影响，CPFE的肺气肿成分一向经过成像而不是肺功用测验进行点评。对已确诊的肺纤维化患者的肺气肿程度进行牢靠的估量具有严峻应战。大多数研讨运用经验丰富的放射科医生对肺气肿的目测点评，这是一种简略取得且点评者之间有适度一起性的办法。在印象学上用于描绘CPFE肺气肿阈值[3](见下节)，包含:>0%[26,30,58]，>5%[121]，>10%[24,32,148]和>15%[162]的总肺容积。一项研讨将肺气肿程度的点评约束在隆突水平以上[51]。

运用依据核算机的肺密度丈量(例如，密度掩盖)对肺气肿进行评分的定量办法一般用于COPD的研讨，并消除了调查者变异性问题。但是，虽然在一些系列中尝试过这种肺气肿量化办法[36、42、58、122、123、148、163-165]，但它不太适宜CPFE，因为它不能差异由肺气肿引起的低密度区和由蜂窝囊肿、牵引性支气管扩张或因为小气道疾病引起的非肺气肿马赛克衰减引起的低密度区。在这一约束被战胜之前(或许是经过人工智能)，视觉量化肺气肿程度依然是CPFE的首选办法。

肺气肿形状学办法的差异(亚型: 间隔旁型、小叶中心型、混合型、不供认型;首要散布在轴向层面)也被用来描绘CPFE的亚型[26,120,129,147]。需求进行大规模的多中心研讨，以供认这些CPFE形状亚型是否与不同的功用或预后相关。在HRCT成像中供认的亚型也能够经过安排病理学相关研讨供认[151]。

ILD量化

虽然fILD的严峻程度在临床上很重要 (图E3)，但HRCT成像上肺纤维化的最小阈值规模在CPFE中很少运用(图E3)。界说CPFE的最小纤维化阈值的概念与肺癌筛查人群特别相关。筛查研讨的参加者一般年纪较大，有严峻的吸烟史，肺气肿和间质性肺反常(ILAs)都很常见[127,166-169]。这或许导致筛查人群中ILAs和肺气肿兼并的患病率较高[170]。

在IPF的布景下，HRCT上的磨砂玻璃样暗影首要代表细微的纤维化，CPFE的纤维化程度是经过将磨玻璃样暗影、网状和蜂窝囊肿加在一同来核算[118,171[。但是，纤维化程度的量化与体积丢失相混杂，肺下叶有时严峻缩短成很小纤维化区域。但是，当考虑CTD相关的ILD或fHP时，磨玻璃样暗影或许反映炎症而不是纤维化，关于磨玻璃样暗影是否应被视为CPFE纤维化程度的一部分，尚无一起。有人主张，为了契合CPFE界说所要求的“纤维化”要素，磨玻璃样暗影只要在被网状线或牵引性支气管扩张掩盖时才应被量化(图9和E4)[171]。就CPFE中ILD办法的量化达到一起，关于未来和谐研讨解说以及就首选的视觉纤维化量化办法(体积叶评分与五或六级HRCT切片评分；纤维化程度的分类与接连评分)达到一起将是重要的。

图9：肺气肿视觉评分。特发性肺纤维化和肺气肿患者上叶的轴向切面(上)。肺气肿经过肺叶不规则散布，使视觉量化困难。目视兼并肺气肿病灶(下)并估量其组成的肺叶的份额(即，50%，33%，25%，20%，15%，10%或5%)能够简化杂乱性病例的定量(见在线弥补)。

病理学特征

CPFE开始的界说是依据临床、生理学和HRCT特征[2]。鉴于该人群中外科肺活检的危险[141,149,151]，以这种办法界说的严峻CPFE患者的安排病理学研讨仅限于小部分尸检病例或移植体。在承受挑选性肺活检确诊为fILD的患者的肺活检中，吸烟相关反常的堆叠办法很常见，包含一些CPFE确诊不供认的患者。在这里，咱们回忆了吸烟相关的反常和肺纤维化的办法，关键重视CPFE的特征。

CPFE中与吸烟相关的反常和纤维化的安排病理学办法

肺气肿是确诊CPFE的必要条件，它被界说为反常的、永久性的细支气管远端气腔增大，伴有气壁损坏，无显着纤维化(图10)[172-176]。对来自外植体肺切除术和尸检肺的细心充气肺标本的形状学研讨为肺气肿的解剖学界说供给了根底，并持续为咱们了解其发病机制供给信息。但是，在活检中能够看到肺气肿和fILD共存，这种状况下病理学家需求记载肺气肿和fILD。小叶中心型肺气肿是一种上肺叶为主的肺气肿，由吸烟引起，在CPFE患者中常伴有间隔旁型肺气肿。肺气肿在外科肺标本中很常见，常常与其他吸烟相关的反常共存，包含呼吸性细支气管炎(RB)和SRIF[5,177]。

图10：重度吸烟者伴周围小细胞癌楔形切除术的小叶中心肺气肿。中倍镜显现气腔增大，细支气管壁损坏，可见游离结缔安排碎片。苏木精和伊红染色。

呼吸性细支气管炎(RB)简直只产生于吸烟者，其特征是在呼吸性细支气管和细支气管周围空隙的管腔内集合有上色的肺泡巨噬细胞，无显着炎症或纤维化(图11)[178]。RB在外科肺标本中是一种常见的偶尔发现，包含活检，它或许随同任何类型的肺纤维化，特别是SRIF、脱屑性间质性肺炎(DIP)、UIP和朗格汉斯细胞安排细胞增多症(LCH)，因为这些人群中吸烟的患病率很高。RB-ILD是一种扫除性确诊，在扫除了其他确诊后，RB被以为能够解说充满性间质性肺病，这种状况在安排学上与偶发性间质性肺病难以差异。RB自身不是一种纤维化病变，因而不能充沛解说疑似CPFE患者的纤维化。

图11.呼吸性细支气管炎(RB)患者的RB间质性肺病。RB在兼并肺纤维化和肺气肿并伴有肺纤维化的患者中很常见。(A)低倍镜显现RB的特征是远端细支气管和细支气管周围空腔内的浅上色团簇状的巨噬细胞。(B)高倍镜显现呼吸道细支气管及周围空气腔内上色巨噬细胞，无显着炎症或纤维化。苏木精和伊红染色。

在CPFE患者中的纤维化办法在安排学上是异质的(表6)[179-181]。这些办法包含与吸烟有关的一种特别办法的纤维化，Katzenstein为此提出了术语SRIF [5,23,61,151]。SRIF与从前对AEF[4,182,183]、RB相关的ILD与纤维化[22]、RB与纤维化[181]和DIP的描绘堆叠。一些具有纤维化NSIP办法的病例也或许与吸烟有关。SRIF的特征是在扩张的肺泡间隔中堆积细密的嗜酸性胶原，肺结构得以保存，很少或没有炎症(图12)。SRIF显着倾向于周围胸膜下和细支气管周本质，不具有UIP特有的斑片状散布。当与间隔旁肺气肿相结合时，SRIF或许是CPFE所特有的“厚壁囊性病变”，与UIP的蜂窝囊肿不同(图13)[61,141,142]。像RB相同，SRIF是外科肺标本中常见的偶尔发现，包含其他类型肺纤维化患者的肺活检[23]。孤立的SRIF是具有ILD临床特征的患者的首要病理反常，在这些患者中往往兼并RB(图E5和E6)[22,181]。没有其他随同纤维化办法的SRIF没有被确以为CPFE的病因;因而，将CPFE患者的肺纤维化归因于SRIF需求扫除其他纤维化类型，包含最重要的UIP[184]

表6.肺纤维化兼并肺气肿的吸烟相关间质纤维化和其他类型的纤维化型间质性肺疾病的安排病理学特征

图12：120包烟龄吸烟者兼并肺纤维化和肺气肿的上肺叶活检中呈现吸烟相关间质纤维化，特征为肺气肿和中下肺叶活检中常见间质性肺炎的结合。(A)低倍镜显现胸膜下薄壁安排被少细胞、密布的嗜酸性(类淀粉样)胶原蛋白轻度扩张，肺结构保存。(B)高倍镜显现胸膜下纤维化，无蜂窝状改动或成纤维细胞灶。有细微的相关肺气肿。

图13：吸烟相关间质纤维化(SRIF)的胸膜下囊肿与一般间质性肺炎(UIP)的蜂窝状改动构成比照。(A) 低倍镜下SRIF伴远端腺泡(间隔旁)肺气肿构成厚壁囊肿。肺全体结构保存，少细胞纤维化缺少UIP更典型的改动。囊腔首要由衰减的肺细胞摆放。(B) UIP蜂窝改动的低倍镜相片。纤维化呈斑片状散布，正常肺结构陷落变形。纤维化包含成纤维细胞灶(箭头所示)和轻度斑片状淋巴细胞滋润，构成杂色外观，与SRIF中均匀的、少细胞的、密布的嗜酸性纤维化构成比照。囊性蜂窝状空腔(*)首要由柱状细支气管型上皮摆放而不是由肺细胞摆放。苏木精和伊红染色剂。

图14：脱屑性间质性肺炎(DIP)。(A)低倍镜显现相对均匀的间质性肺炎，伴有显着的上色肺泡巨噬细胞簇。(B)高倍镜显现间质炎症，差异DIP与吸烟相关的间质纤维化(与B比较)。苏木精和伊红染色。

LCH是一种与吸烟相关的ILD的潜在纤维化办法，或许与其他与吸烟相关的反常一同产生，包含肺气肿、Rb、SRIF和DIP[5,185]。晚期疾病的特征是HRCT上难以与肺气肿相差异的囊性改动[186]，手术标本中的纤维化办法或许与其他办法的fILD类似。晚期LCH患者手术标本的安排病理学查看，不管是外植体仍是确诊性活安排查看，一般都因缺少确诊性朗格汉斯细胞而杂乱化。有助于将LCH与其他类型的纤维化差异的显微镜特征包含星状细支气管中心结节和隶属区周围空域扩展(“疤痕肺气肿”)的特征性改动，无胸膜下蜂窝状改动(图E7)。

仅依据安排病理学查看成果，没有供认CPFE确诊的标准。支撑性特征包含肺气肿和除SRIF或LCH外的纤维化办法(图12)。UIP是CPFE患者最常见的肺纤维化类型(图E8和E9)[1,37,141, 151,187, 188]。在肺气肿的布景下，辨认典型的IPF需求辨认斑片状纤维化、成纤维细胞病灶和无安排学特征的蜂窝样改动，以主张代替方案，如LCH、f-HP或CTD相关的UIP[48,144,180]。CPFE中UIP的一起之处在于存在由肺气肿和SRIF一同引起的厚壁囊性病变(图13)。其他不太常见的纤维化类型包含纤维性非特异性间质性肺炎(NSIP)和DIP[1,189,190]。对肺纤维化的亚型进行分类或许具有应战性，因而在伴发肺气肿的状况下，UIP的安排病理学特征或许仍不供认[1,151]。

依据安排病理学特征供认的兼并症

CPFE预后不良或许是与PH相关的血管改动所形成的。在CPFE、IPF和单纯肺气肿患者的尸检成果比较中，CPFE和IPF患者的血管改动比单纯肺气肿患者更广泛(149例)。血管病变仅限于肺气肿的区域，但在CPFE和IPF中累及肺气肿、纤维化和相对保存的本质。血管改动包含肌肉小动脉的内膜增厚和中层肥厚，以及巨细恰当的小静脉的内膜增厚。丛状病变很罕见，仅见于一小部分CPFE和IPF患者。

恶性肿瘤在CPFE中也并不罕见，在手术切除的病例中鳞状细胞癌的患病率较高[38]。

结局和并发症

有几个重要的成果与CPFE患者有特别的相关性，其间肺癌和PH是临床上最相关的。现在尚不清楚不同的CPFE办法是否会有不同的并发症危险(表5和表6)。

肺动脉高压

据报导，15-55%的CPFE患者存在PH[1,32,49,50,137]，一些研讨标明一些ILD中的PH患病率添加[49,120]，而另一些则没有这种相关[56,60]。PH患病率估量的差异或许是因为PH点评办法的不同(例如，超声心动图与右心导管界说的PH)和计算建模的差异[191]，也或许是因为HRCT上纤维化和肺气肿的严峻程度不同[30]。CPFE中PH的病理生理学或许是多要素的[192]。一些研讨标明，与IPF[24,32]和COPD[193]或肺气肿[149]比较，CPFE患者的PH严峻程度更差。肺气肿的额定负担，超越给定的纤维化程度，添加了PH的危险。但是，在HRCT上，CPFE患者和单纯纤维化患者之间，PH的或许性在匹配的疾病程度(兼并纤维化和肺气肿)(或调整DlCO)中没有差异[30,58]。

肺癌

据陈说，2-52%的CPFE的患者产生肺癌，选用不同的办法(横断面，纵向随访)[35,37,41,42,57,58,60,137,148,162,163,194]。在一项荟萃剖析中[195]，CPFE (UIP和肺气肿)患者的肺癌危险高于单纯IPF患者(OR 2.69;95% CI，1.78-4.05)[195]。CPFE和UIP兼并任何程度肺气肿的患者产生肺癌的危险也相同添加(OR, 2.93;95% CI, 1.79-4.79)，肺气肿小于或等于肺容积的10% (OR, 2.22;95% CI, 1.06-4.68)，与无肺气肿的UIP患者[195]比较。

CPFE中肺癌最常见的安排病理学亚型是鳞状细胞癌和腺癌[38- 40,44,45,116,162,194,196-199]。与一般流行病学中腺癌占50%的非小细胞肺癌的相[200]，鳞状细胞癌好像在CPFE患者中更常见[39,40,44,45,162,194,196-199,201]。大部分肺癌坐落肺下叶[39,196]。与无CPFE的非小细胞肺癌比较，其滋润性更大，确诊较晚[199,202]。

虽然单个研讨的定论不同[38,44,45,57,145,196,201]，但一项体系总述和meta剖析得出定论，CPFE的存在与非小细胞肺癌患者较差的生计期相关[38,44,57,145,196,199,201]。在CPFE和肺癌患者中，蜂窝状细胞的存在、癌症晚期和手术切除的可行性下降是逝世率的猜测要素[203]。较差的成果至少部分与CPFE中癌症医治的发病率和逝世率添加有关，这往往约束了标准医治[40,43,45,197,198,20,204,205]。

急性加剧

CPFE患者中IPF急性加剧的产生率不同[50,137,141,196,206-208]。CPFE急性加剧的危险要素或许与IPF类似，包含性别-年纪-生理评分较差和存在肺癌，特别是在手术切除后[43,196,197,205,206]。胸部HRCT提示充满性磨玻璃和/或实变有助于CPFE患者差异纤维化加剧和肺气肿加剧[209]。CPFE的急性加剧的预后或许优于独自IPF[31,208]。

逝世

CPFE与生计较差相关，不同研讨之间逝世率不同，这或许反映了样本量、随访时刻和兼并症的不同[1,32,35,37,38,55,115,137,164,210]。在HRCT上，CPFE患者的生计率低于单纯肺气肿患者[42]。与单纯IPF患者比较，CPFE患者陈说的生计率较差[32,38,49,55,56]，恰当[24,26,35,37,39,47,57-59,11,211-213]，或较好[31,120,147]。对这一差异的解说或许包含确诊搅扰(CPFE人群中存活率较好的非IPF病例份额较高)、失访偏倚[26,60]、不同行列中肺气肿与纤维化的相对程度差异[24,59,214]和“健康吸烟者”效应[215]。在某些研讨中发现肺气肿程度与纤维化程度呈正相关[32]；但是，别的一些研讨中呈负相关[29,129,216]。在一系列研讨中，企图专门查看首要或彻底由IPF组成的CPFE亚组[24,32,36,42,55,120,146,213]。但是，但是，因为大多数疑似IPF的CPFE患者缺少UIP的安排学证明，以及难以差异真实的蜂窝状改动(UIP的HRCT办法所需)和HRCT的肺气肿和肺纤维化的混合体(“假性蜂窝状改动”)[217,218]，这一方针变得杂乱起来。

CPFE的预后点评，特别是参照CPFE和独自IPF之间的比较，需求一同对肺纤维化和肺气肿进行定量剖析。这是在这是在两个IPF回忆性行列中进行的[58,213]，运用了视觉剖析到最近的5%[58,213]和依据核算机的CALIPER软件剖析[58]。HRCT上的全体疾病程度(即纤维化和肺气肿的归纳程度)和基线DlCO都猜测了逝世率，反映了肺本质损坏的整体严峻程度[58,213]。在运用DlCO校对基线严峻程度后，肺气肿的存在或程度不影响生计[32,58,213,215]。

没有依据标明有肺气肿的IPF患者和没有肺气肿的IPF患者的疾病开展不同，FVC趋势不同[26,29,60,164]。CPFE中的FVC下降速率较低或许与肺气肿的肺容积保存有关[29]，特别是与纤维化混合时[58]，而不是与纤维化开展较慢有关。进一步的研讨应该运用接连HRCT、DlCO、CPI和症状点评来比较有无肺气肿患者的纤维化开展。

CPFE患者逝世率的猜测要素包含DLCO[27,60,115]，CPI[11,187]，年纪[27]，以及存在特定共病，如PH[1,27,32,49,115]和肺癌[41,57,141,219](表7)[220-222]。在CPFE患者中，尚无依据标明FVC是逝世的猜测因子，除非FVC<50%猜测值[32]，或许吸烟史[163]。但是，CPFE逝世的猜测要素，包含PH的影响[30]，在一切的研讨中都没有得到一起的供认，需求进一步的作业来供认CPFE归纳征患者逝世的危险要素。

表7. 肺纤维化兼并肺气肿患者逝世相关的变量

成果总结

总的来说，这些数据标明，当纤维化之外还存在肺气肿时，在既定的纤维化程度下，预后更差(例如，纤维化程度为10%、肺气肿程度为20%的患者的预后比纤维化程度为10%但无肺气肿的患者的预后更差)。但是，当运用基线DlCO或HRCT上的总疾病程度(例如，纤维化和肺气肿的总程度)调整严峻程度时，IPF和肺气肿患者的逝世危险和开展PH与单纯纤维化患者没有差异(例如，在20%肺气肿程度和10%纤维化程度的患者中，在15%肺气肿程度和15%纤维化程度的患者中，成果是类似的)[30,58,191]。

发病机制及估测原因

导致肺气肿与IPF和其他fILDs共存的病理机制尚不清楚。相同，还不供认IPF和非IPF-ILD是否与肺气肿有因果联络，或许它们是否代表不同的肺部疾病并同享某些机制。

在不同的fILDs患者中肺气肿的危险添加支撑了一同的病理生理学概念[28,49,51,223]。肺气肿和纤维化之间存在经过机械力的双向彼此作用[52,224-226]。纤维化和肺气肿之间有许多一同的途径和病理机制，包含基因表达和通路、基因变异、端粒功用妨碍和缩短、肺泡改动、表观基因组重编程和酶活性，特别是基质金属蛋白酶(表8)[227-279](详细描绘见在线弥补)。在几种动物模型中，肺气肿和纤维化均可产生[18,20,99]。但是，在肺气肿和纤维化之间也发现了不同的基因变异和通路[227-230]。

表8. 肺纤维化兼并肺气肿的首要特征

术语和界说

回忆现有的术语和界说

现在CPFE的术语和界说呈现在2005年，法国的一项多中心回忆性挑选的61例患者的研讨[1]。在这篇文章中，CPFE被描绘为在HRCT上存在以上区为主的肺气肿，并伴有显着的纤维化的外周和基底为主的充满性本质性肺疾病。肺气肿没有被量化；但是，视觉HRCT查看中“显着”的肺气肿是一个归入标准。很多后续的CPFE研讨都运用了类似的术语，但界说和确诊标准各不相同。虽然这一界说有些不精确，但这样的标准在一些研讨中供认了具有类似生理状况的患者集体[1,50,115]。

最近的一项体系总述供认了从前在72项关于CPFE的研讨中运用的不同界说和确诊标准[3,280]。这项体系点评于2021年12月更新，包含96项研讨，总结见表9。CPFE是依据Cottin和他的搭档提出的标准确诊的[1]在一切合格研讨中有53%(51/96)被确诊[3](图E10)。47项研讨(49%)需求确诊为IPF，而49项研讨(51%)包含各种非IPF病例。89项研讨(93%)目测了纤维化的程度。三项研讨要求胸部HRCT显现最小程度为10%的纤维化[203]。大多数研讨(75%)假如胸部HRCT显现有肺气肿，则确诊为CPFE，而25%的研讨运用特定的阈值:>占总肺容积的5%[121,124]，>10%[24,32,148,203,207]，>15%[162]，> 20%[145]，>25%[151]。在7项研讨中， HRCT定量用于点评纤维化程度(例如，均匀肺衰减在0到−700 Hounsfield单位之间的体素百分比)。52项研讨要求肺气肿以上肺为主，10项研讨包含一切部位的肺气肿，34项研讨没有清晰方位标准。85/96项研讨对肺气肿的程度进行了视觉点评，其间4项研讨运用Goddard办法量化肺气肿[11,208,212,281]，其他11项研讨运用定量HRCT(例如，均匀肺衰减的体素百分比为> ~ 950 Hounsfield单位)。很少有研讨运用肺功用测验值来界说CPFE。

表9. 研讨中选用的辨认CPFE患者各种界说的总结

以往CPFE界说和术语的约束性

CPFE的研讨首要是由调查性研讨驱动的，这些研讨使人们认识到CPFE具有一起的临床、放射学和生理学特征。但是，以往CPFE研讨的一个首要约束性是研讨人群和用于界说CPFE的标准的异质性，不同行列的直接比较和要害研讨成果的验证变得不或许。

印象学和安排病理学研讨都标明，CPFE能够存在于各品种型的fILD。IPF和COPD的一同危险要素是老龄和吸烟史，因而这一界说或许包含并发肺气肿的ILD患者的最大和最具临床相关性的亚群，一同也保证了相对同质的人群。答应CPFE包含各式各样的间质性肺病亚型的优点是能够包含这两种疾病的一切患者；但是，这种办法或许因不同的ILD亚型或许存在差异，导致使得疾病生物学点评变得杂乱。考虑到肺气肿的常见危险要素(例如老龄和吸烟史)也易患某些ILD亚型(最显着的是IPF)，包含一切ILD亚型的包容性界说与对照人群比较也或许导致偏倚。考虑到IPF与吸烟的联络，IPF与肺气肿的联络比CTD-ILD或fHP更常见，即便现在人们现已承受吸烟也会导致不同于IPF的纤维化[243-246]。和谐这些彼此抵触的优先次序的一种潜在办法是以一种反映临床环境和/或研讨方针的办法细心和透明地界说CPFE。例如，点评预后的研讨或许需求差异有无IPF的患者，而点评肺生理学的研讨或许不需求这样的分层。

此外，很少有研讨在胸部HRCT上量化纤维化和肺气肿的程度。当它们都存在时，主动量化是具有应战性的(见印象部分)，这阻止了成像标准的拟定和研讨之间的一起性。因而，CPFE一词并没有清晰肺纤维化或肺气肿的规模阈值，之前的一些研讨包含任何数量的每种反常的患者，其他研讨依据假定的临床相关性设置了更高的阈值。当运用时，特定规模阈值更常应用于肺气肿而不是肺纤维化。还评论了疾病程度应该用目视仍是定量的办法来量化，这也是个值得争辩的问题。只要当肺气肿和/或纤维化超越特定阈值时，才指定CPFE具有扫除或许没有或极小临床成果的亚临床疾病的优势，并挑选具有CPFE典型成果危险的受试者。运用这样的阈值能够添加CPFE的特异性，但价值是扫除了两个组成部分程度较少的患者。因而，关于运用特定阈值的决议部分取决于单个研讨的意图，关于疾病机制的生物学研讨或许不需求很高的阈值，但这些阈值被视为更适宜于临床或生理学研讨，在这些研讨中，细微的疾病不太或许产生有含义的影响。研讨前期疾病患者（例如ILAs患者）供给了更好的时机[127]，能够了解CPFE的天然病史以及这两种疾病背面的重要生物学进程。未来的界说和确诊标准应答应辨认和研讨这些前期疾病患者，特别是在研讨疾病的生物学机制时。

主张的术语和界说

缺少确诊标准和无法直接比较研讨人群阻止了对CPFE的生物学、办理和预后的研讨。有必要树立特定的CPFE标准，包含对肺气肿和纤维化进行量化的标准化和可重复的办法。委员会提议一个通用术语(表10)；为CPFE供给一个暂时的、广泛的研讨界说，使未来的研讨成为或许；以及CPFE临床归纳征的暂时分类标准，旨在为办理CPFE患者的临床医生服务(表11)。因而，CPFE临床归纳征是依据临床功效来供认的(见下文)，而CPFE的研讨界说描绘了应该持续研讨的更大的患者集体，终究方针是跟着更多的临床和病理数据的呈现而查看症状阈值。

表10. 主张的肺纤维化兼并肺气肿的术语

表11. 肺纤维化兼并肺气肿的研讨界说(以研讨为意图)，以及肺纤维化兼并肺气肿临床归纳征的分类标准(旨在具有临床相关性)

委员会供认，没有清晰的理由违背CPFE这个根深柢固的前史术语，供认这是对这类患者最简略和最广泛的标签。相同，委员会主张保存CPFE的字面界说，即肺纤维化和肺气肿共存。因而， fILD和肺气肿的一切亚型都被包含在整体CPFE人群中，但考虑到在此界说中包含多个ILD或许带来的潜在误差，一个重要的要求是对fILD亚型进行清晰描绘。但是，有人主张对CPFE的研讨应包含对放射学和病理办法的全面描绘(如“CPFE-IPF”或“CPFE -放射学UIP”或“CPFE -安排学NSIP”或“CPFE -放射学SRIF”)或已知的根底疾病(如“CPFE-fHP”或“CPFE-RA”)。这将有助于经过一个一同的术语在研讨之间进行比较，并着重可归入CPFE之下的研讨的异质性。

CPFE最常见的界说是存在肺纤维化和以上叶为主的肺气肿。在许多研讨中，肺气肿以上叶为主的要求最大极限地削减了蜂窝状结构的存在带来的潜在混杂，蜂窝状结构一般以下叶为主，很难与间隔旁肺气肿差异开来。但是，该委员会提出，在CPFE中，肺气肿或许存在于肺的其他区域，或许夹杂着纤维化，或或许被直径为>2.5 cm的厚壁大囊肿所替代(“CPFE，厚壁大囊肿变体”)。

一些研讨要求肺气肿的详细程度，超越15%这个阈值猜测患者有不同的成果[29]，10%是更常用的阈值[24,32,124,148]。出于研讨意图，委员会主张依据肺气肿程度≥肺总容积的5%来界说CPFE(表11、图9和在线弥补)。关于办理CPFE患者的临床医生，委员会主张依据肺气肿程度≥肺总容积的15%和/或与肺气肿、纤维化或病因无关的DLCO或毛细血管前PH值不成份额下降的病例对CPFE临床归纳征进行分类。委员会供认需求进一步的研讨来完善CPFE临床归纳征的标准。例如，旨在点评CPFE临床归纳征患者的临床或功用预后的研讨应该点评肺纤维化和肺气肿的详细程度，以保证每个组成部分的临床相关性。虽然与独自的ILD和COPD比较存在生理差异，但肺功用，特别是FEV1/FVC不行敏理性或特异性，缺少以用于界说CPFE[29]；需求更多的研讨来点评Kco或FVC/DlCO的潜在价值。

委员会并不主张HRCT显现最小程度的纤维化；但是，他们供认界说CPFE需求fILD(而不是ILA)。但是，该委员会主张，在未来的研讨中，应该运用视觉点评来点评纤维化程度和肺气肿程度，并应剖析研讨结尾与肺气肿程度阈值以上和以下的相关，以及它们与fILD办法的相关。委员会还着重，一般不该约束肺气肿的原因(如吸烟、大麻、生物质燃料露出)或fILD(吸烟、CTD、特发性等)，除非研讨的关键是特定病因的肺气肿。未来的研讨需求供认CPFE研讨界说的重复性和相关性，以及CPFE临床归纳征分类标准的临床实用性，未来或许会依据没有供认的成果的生理学或印象猜测要素进行改善。

CPFE是一种归纳征吗？

布景和假说

更清楚地了解CPFE是否具有临床相关性(临床功效) ，或许它是否具有生物学一起性(致病功效)，将有助于现在对CPFE的办理和未来的研讨。在前期的描绘中[12,17,19]，CPFE被以为是IPF和肺气肿的偶然共存，与吸烟有一同的联络。2005年，对一系列61名患者的CPFE功用特征的描绘[1]，以及对PH高患病率的调查，为“CPFE作为IPF和肺气肿之外的独立临床实体的个别化供给了支撑”[1]。作者以为“CPFE不仅是IPF的一种不同的表型，而且因为症状和临床体现的相关，每一种症状呈现的概率都因另一种症状的存在而添加，因而应该被称为归纳征”[2]。但是，关于CPFE是一种归纳征仍是不同的实体，现在还没有达到一起。

委员会审议了CPFE的以下挑选：1)两种没有临床相关影响或严峻致病含义的疾病共存(两种重合疾病)；2)两种具有临床相关影响和/或严峻病理含义的疾病并存(一种归纳征)；3) 不同于IPF和肺气肿(一种天壤之别的疾病)的单一生物一起实体。

归纳症的界说

在一篇开创性的文章中，Scadding[6]将临床归纳征描绘为可界说疾病的四类首要特征之一：“具有可辨认的类似症状和体征办法的患者被以为患有相同的疾病。这种可辨认的办法被称为归纳症”[6]。因而，归纳症包含一种疾病或紊乱，触及一组特定的体征和/或症状。但是，归纳征的今国际说需求更多的来历，而不是只是认识到一种相关，不管是在临床体现之间仍是在潜在的致病进程。主张的归纳征一般供给临床功效价值(例如，作为确诊、预后点评或办理的辅佐)和/或致病功效(例如，存在该归纳征特有的潜在病理机制，为新疗法的开发供给了途径)。2005年，Cottin和他的搭档提出CPFE是一个独立的实体，以为“因为症状和临床体现的相关，每一种症状呈现的或许性都因另一种症状的存在而添加，因而它应该被称为归纳征”[2]。

表12总结了支撑和对立CPFE是一种归纳征的首要观点。委员会依据以下观点拥护归纳征一词。

表12. 支撑和对立肺纤维化兼并肺气肿为一种归纳征的首要观点

致病功效

肺纤维化和肺气肿有多种一同的途径；但是，没有发现CPFE特有的首要致病途径。支撑CPFE作为一种归纳征的一个观点是肺纤维化和肺气肿的集合性(例如，在一些fILDs中，HRCT上肺气肿的存在比预期的更遍及；拜见发病机制一节)。综上所述，这些调查成果标明，至少在一些患者中，CPFE或许是因为一同的致病通路形成的。

但是，假如CPFE代表一种生物学上一起的归纳征，它是否适用于一切CPFE患者是值得置疑的。虽然存在肺气肿和肺纤维化的集合现象，但在一些患者中，这两种疾病将不可防止地共存，作为与吸烟相关的偶然进程。界说具有一起病理途径的患者组，假如存在，或许需求对安排病理学和HRCT特征进行细心的形状学点评。厚壁囊性病变(伴有肺气肿损坏和周围细密壁纤维化)或许代表CPFE的一种一起的印象学办法，因为在70%的CPFE患者的尸检研讨中存在这种安排学特征，但在孤立的肺纤维化或孤立的肺气肿患者中从未呈现过[141]。SRIF或AEF的办法也或许代表一种一起的CPFE安排病理学办法[4,182]。因而，在界说CPFE的形状学亚型和辨认特征病理途径方面仍有很多作业要做。

临床功效

现在，CPFE作为一种归纳征的承受程度首要取决于其临床功效。最有力的论据是，监测CPFE患者的疾病开展不能依据肺气肿：一般被视为IPF首要监测方针的接连FVC趋势在CPFE-IPF中牢靠性较低，其预后含义低于其他无肺气肿的IPF患者。肺癌和肺动脉高压的高患病率进一步支撑将CPFE指定为一种归纳征，特别是从医治成果的视点[282]。

另一种处理CPFE归纳征是否是一种一起状况的办法是证明其临床成果不同于独自的IPF。但是，CPFE在确诊和量化方面的应战阻止了预后点评。如前所述，比较CPFE患者和单纯纤维化患者之间的成果的困难来自于CPFE的异质性，包含肺气肿和fILD成分，以及在研讨成果时需求量化这两个成分以调整疾病的严峻程度。但是，一般来说，额定的肺气肿提示临床医生，PH产生的或许性比必定程度的fILD或许预期的更大[30,58,192]。此外，CPFE患者产生肺癌的危险高于单纯IPF患者[195,199]。

CPFE是一种独立归纳征

综上所述，CPFE应被以为是一种依据不同的临床特征和病理要素的归纳征，以促进进一步的潜在要害的发病机制研讨。在必定份额的病例中，它是否或许对应于单一的生物一起实体，值得进一步研讨。

办理

一般的办法

缺少对照数据，也没有临床实践指南来辅导CPFE患者的医治决议方案[283]。虽然一些人主张依据可医治的特征办法(例如，供认疾病表型和或许的内型对单个患者的办理很重要)进行办理[284,285]，但没有高质量的数据标明在CPFE布景下对肺气肿或PH的医治能够改善这些患者的健康成果。因而，表13中总结的CPFE的办理一般是从独自COPD中运用的办法和IPF实验的数据中揣度出来的[283,286]，在IPF实验中，CPFE患者亚组现已被探究过。

表13. 肺纤维化和肺气肿兼并患者的当时实践办理关键

一切吸烟的患者都应戒烟，并防止其他潜在的吸入性露出。在静息性低氧血症的状况下吸氧医治，假如只对运动和夜间产生的低氧血症吸氧，也或许有优点，即便是在那些静息时血氧正常的患者[287]。大多数CPFE患者承受定时训练和肺部恢复医治[193]。虽然没有研讨点评CPFE中的肺恢复，但肺恢复和定时训练是肺气肿患者医治的柱石，并越来越多地应用于fILD患者。因为大多数fILD和COPD的急性加剧被以为是由呼吸道感染(病毒或细菌)引发的，除非有禁忌证，不然也会按标准间隔供给流感、肺炎球菌和冠状病毒病(新冠肺炎)疫苗接种[286, 288]。因为CPFE的天然病程开展[289]，特别是并发PH时[290]，应在疾病病程前期转诊考虑肺移植。

肺纤维化的医治

关于药物医治的决议是依据fILD的潜在确诊来辅导的[288]。CPFE布景下肺纤维化的办理是由尼达尼布和吡非尼酮的里程碑式临床实验供给的信息[291-296]。12个月时，两种抗纤维化药物都能减缓轻度至中度IPF和其他进行性肺纤维化亚型的开展约50%。虽然有显着肺气肿(大于HRCT上的纤维化体积)和有显着气流堵塞的患者一般被扫除在这些研讨之外，但在CAPACITY 1研讨中，部分患者存在肺气肿或许导致了安慰剂组FVC的缓慢下降[291]。一项对IPF 的尼达尼布INPULSIS实验的亚组剖析发现，关于轻度至中度肺气肿的存在，医治作用的巨细没有差异[297]。重要的是，在INBUILD实验中，关于虽然进行了医治但仍有开展的纤维化性间质性肺疾病患者（IPF在外）[294]，尼达尼布在不同ILD类别中的医治作用是一起的[298]。因而，抗纤维化药物或许有利于IPF兼并CPFE的患者，以及其他办法的虽然进行了医治但仍在开展的肺纤维化兼并CPFE患者。关于非IPF的fILD兼并肺气肿的患者，包含fHP和CTD-ILD，糖皮质激素和/或免疫抑制医治或许是有利的[288]。但是，考虑到CPFE一起的生理特性，有必要在未来的实验中专门研讨它。详细来说，如前所述，保存的FVC[24]和较慢的FVC开展速度[29]标明，作为IPF实验的传统结尾的FVC，作为CPFE的首要结尾或许存在严峻缺点。

肺气肿的医治

鉴于缺少针对CPFE医治的对照数据，主张对每个患者的个别表型进行辨认[35]。吸入性支气管扩张剂或许对有显着气流约束的CPFE患者(即COPD)有利处[299]，一项无对照行列研讨标明，联合运用吸入性皮质类固醇和长效支气管扩张剂或许改善FEV1[287,299]。CPFE患者吸入性支气管扩张剂加或不加糖皮质激素需求进一步研讨，因为其肺量测定值保存相对无缺[24]。

手术或支气管镜肺减容医治去除肺气肿安排，使相对正常的安排扩张；但是，因为DLCO常常会严峻下降[300]，大多数CPFE患者将被扫除在这种手术之外。运用支气管内瓣膜的支气管镜入路一般更安全，但没有与手术进行直接比较[301]。但是，现在尚不供认的是，去除肺气肿安排是否会导致CPFE患者的肺力学改善或恶化。

肺动脉高压的医治

在CPFE存在的状况下，PH的办理是依据办理潜在的呼吸妨碍，用弥补氧医治低氧血症，并保证肺移植转诊的最佳时刻[115]。对照数据不支撑运用口服PH特异性医治[192,302]，包含内皮素受体拮抗剂(波生坦，安贝生坦)，磷酸二酯酶-5抑制剂(西地那非，他达拉非)，或可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂[303]，虽然无对照调查研讨显现PH医治或许有利处[304,305]，在IPF中运用西地那非的实验中呈现了令人鼓舞的非必须结尾趋势[295,306,307]。应该特别当心，因为运用安贝生坦和利奥西呱医治或许对患有fILD的患者有害[308,309]，特别是患有CPFE的患者[310]。最近，在右心导管查看证明的ILD和3组毛细血管前PH值患者中，与安慰剂比较，曲前列环素雾化医治改善了6分钟步行间隔，下降了NT-proBNP浓度，改善了FVC，并下降了临床恶化的危险[282,311]；但是，因为多重应战，临床施行依然有限。到现在为止，回忆性数据还没有证明PH医治对CPFE患者的生计有任何优点，需求进一步的研讨来专门点评这些医治，特别是那些保存肺量测定和PH份额过高的患者。

肺癌的医治

处理肺癌的整体办法与其他人群类似，在或许的状况下优先进行手术切除(如I期和II期非小细胞肺癌)，在其他状况下考虑多种额定挑选(如化疗、靶向药物、放疗)，以及适宜许多患者的姑息医治(312例)。不幸的是，相对较多的CPFE患者不适宜各种办法的医治，而且承受医治的患者的并发症产生率一般较高，危害或许是由肺气肿和潜在的fILD的严峻程度归纳决议的。例如，因为CPFE直接导致的医治约束性[116]，17%的CPFE和肺癌患者无法施行标准的癌症医治。

与没有CPFE的肺癌比较，CPFE是术后发病率和逝世率的危险要素[40,45,198,204]，具有较高的急性肺危害[201]、急性加剧[43,197,205]和肿瘤复发率[202]。在CPFE患者中，医治相关的ILD急性加剧危险特别值得重视，在手术切除、放疗和多种办法的化疗后，急性加剧率添加。保存肺的切除挑选、改善麻醉考虑、靶向药物医治和立体定向融化放疗都或许在必定程度上下降这种危险[312]，虽然现在辅导危险估量的直接数据有限。更多的研讨将持续测验这些医治方案在fILD患者中的安全性和有用性，这些成果或许会推行到CPFE患者。

临床实验展望

结尾的挑选

CPFE的临床实验数量有限，部分原因是其杂乱的病理生理学和缺少标准化的界说。肺气肿(CPFE)对COPD和ILD常用预后的潜在影响，这些变量随时刻的改动是不供认的，在考虑如何将这些患者归入临床实验和研讨时存在困难。特别是，在CPFE中，虽然疾病开展和逝世率很高，但FVC作为结尾的运用遭到其相对稳定性的约束[29]。DlCO的运用遭到疾病一般功用严峻程度(即下限效应)、丈量办法的可变性及其多种决议要素的约束[313]。CPI没有作为端点进行验证。逝世率被以为不能作为首要结尾[314]。能够考虑归纳结尾(例如，逝世、呼吸体系住院或肯定的FVC下降)。但是，复合端点一般是由它们最不严峻的组成驱动的[315]，而且只与它们的含义相同。HRCT剖析纤维化运用可视化办法或未来的定量核算机东西，能够精确差异肺气肿和/或血液生物标志物，假如验证为结尾，或许特别有用。

一项回忆性研讨标明，FEV1的改动(FEV1在12个月内下降>10%)是至少中度CPFE患者逝世危险添加的最佳生理猜测因子[138]。虽然还需求进一步的研讨，但这些有限的数据或许在未来临床实验的规划和履行进程中具有重要的含义。

IPF实验中的CPFE患者

FVC是IPF医治实验中首选的首要结尾[316]，但其接连改动与并发肺气肿相混杂，这一调查成果对未来IPF实验规划具有重要含义[29]。在未来的IPF实验中，并发肺气肿对功用有显着影响的患者或许被扫除在外。吡非尼酮的CAPACITY和ASCEND实验选用的办法是别离依据FEV1/FVC比值<0.7或<0.8扫除堵塞性肺疾病患者[291,293]。因而，吡非尼酮对IPF和气流堵塞患者的影响尚不清楚。但是，在IPF的设定下，生理变量在扫除肺气肿患者时是不灵敏的[29]，而HRCT上肺气肿程度等印象学标准或许更适宜。

在尼达尼布的INPULSIS实验中，FEV1/FVC比值<0.7的患者也被扫除在外[292]。过后剖析发现39.6%的患者有肺气肿(基线评分为是或否)，38.8%的FEV1/FVC比值为>0.7和⩽0.8[297]。当比较不同的FEV1/FVC阈值(0.7 < FEV1/FVC < 0.8或FEV1/FVC > 0.8时[297]，尼达尼布比较安慰剂的医治作用在有无肺气肿患者之间类似。需求进一步的研讨来更好地了解CPFE的存在和严峻程度的影响，以及吡非尼酮或尼达尼布医治的作用。

CPFE与非专科医生的相关性

虽然大多数非ILD的肺部专家和全科医生对COPD有必定的了解，但许多人对CPFE的确诊和医治并不了解。

在临床确诊为COPD的患者中，在轻度到中度气流堵塞的状况下，DLCO严峻下降，这标明额定的查看或许有用，特别是胸部HRCT。虽然肺气肿自身或许体现为DLCO不成份额的削减，但CPFE被考虑，特别是考虑到HRCT成像中ILA的高患病率(在约8%的60岁以下的吸烟者中)，以及它们与约束性肺功用妨碍的相关性，这些约束性肺功用妨碍可掩盖肺活量测定中气流堵塞的特征[127]。虽然HRCT成像现在还不是COPD患者的标准办法，但最近有人提出将其用于COPD的确诊[317]，越来越多的患者承受印象学查看，或用于肺癌筛查，或作为高档医治(如支气管内瓣膜置放)的附加确诊查看。在这种状况下，HRCT成果或许是纤维化也存在的第一个临床头绪。在COPD行列研讨中，存在ILAs的患者的临床成果比无ILAs患者更差，包含运动才能下降[318]和全因逝世率添加[319]。

确诊CPFE后，如本文所述，或许需求额定的病史和确诊性查看，与独自ILD患者的查看类似[144,283]。与ILD专家会诊或转诊或许有助于供认患者是否适宜进行ILD特异性医治，虽然还需求进一步的研讨来更好地了解这一患者集体的最佳医治办法。一般来说，肺气肿的存在与更糟糕的成果和更大的肺动脉高压或许性相关，而关于给定程度的ILD来说，这一或许性更大。未来还需求进行研讨，以点评这一人群患肺癌的危险。虽然与一般人群比较，IPF和COPD都添加了肺癌的危险，但CPFE(或ILAs和肺气肿)患者的肺癌危险或许高于肺气肿或独自IPF[148, 195, 199]。这类患者的预后也遍及较差[199]。

研讨的关键

CPFE作业组委员会供认了咱们需求处理的几个常识空白，包含：1)了解CPFE的发病机制；2)了解CPFE的病理学、疾病行为和天然史；3)改善前期确诊的办法；4)点评潜在的医治时机。表14列出了供认一些被以为对研讨重要的主题的问题和陈说。

表14. 肺纤维化兼并肺气肿的研讨关键

定论

CPFE的特征是：胸部HRCT和安排病理学具有多种多样的体现和办法。肺纤维化和肺气肿的品种(不管哪品种型的肺纤维化)、相关的共病和并发症(特别是PH和肺癌)的产生率、疾病开展监测，以及这两个组成部分一同的发病机制通路，提示CPFE应被视为一种归纳征。虽然有很多的事例和研讨，许多重要的问题仍未得到回答。该ATS/ERS/JRS/ALAT研讨一起供给了研讨界说和分类标准，并供认了首要的研讨关键，将更好地了解该归纳征，了解其发病机制，并辅导对CPFE的办理。

（参阅文献：略）

原文

Syndrome of Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Research Statement

Cottin V, Selman M, Inoue Y, et al. Syndrome of Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Research Statement.Am J Respir Crit Care Med. 2022; 206(4): e7-e41.

译者简介

邓赣修

同济大学博士在读。

李强

教授、主任医生、博士生导师。上海同济大学隶属东方医院呼吸与危重症医学中心主任，肺部肿瘤临床医治中心主任，大内科及内科教研室主任。国际支气管病及介入肺脏学会理事；亚太地区介入呼吸病联盟常务理事；我国介入呼吸病学立异工业联盟主席；我国医生协会呼吸分会介入呼吸病学作业委员会主任委员；中华医学会呼吸病分会介入组副组长；上海市医学会呼吸病分会主任委员。掌管：国家关键研制方案 1 项；国家天然基金面上目 2 项；国家卫计委严峻职业专项 1 项；上海市科委课题 1 项。宣布论文 180 余篇，其间 SCI 收录 50 篇；主编出书专著 6 部；获国家专利 14 项。

朱晓萍

荷兰Nijmegen大学医学博士，上海同济大学隶属东方医院呼吸与危重症医学科本部院区主任，主任医生，博士生导师。现任上海市医学会呼吸分会间质病学组副组长；我国防痨协会多学科医治分会副主任委员；Thorax 中文版肺间质病编委；上海市医生协会呼吸分会委员。掌管国家天然基金面上项目2项，科技部严峻新药创制项目子课题1项；获上海市浦东新区科技进步二等奖、浦东新区优异学科带头人、上海市医生协会优异呼吸医生等荣誉。

邓常文

北京大学医学博士、主治医生、同济大学讲师、大内科教秘。中华医学会呼吸病学分会肺癌学组青年委员，我国抗癌协会会员。2021年东方医院“东方人物”。临床拿手：间质性肺病、肺部肿瘤标准诊治及免疫医治、缓慢气道疾病。研讨方向：干细胞与肺癌免疫医治。掌管国家天然基金1项，掌管/参加国家及北京市天然基金、北京科委专项等5项基金，宣布论文10余篇。

董雪

博士、主治医生。拿手：肺癌的前期确诊及归纳医治，重症肺癌的归纳医治，肺部充满性疾病的归纳医治，参加多项药物临床实验及课题。

胥武剑

博士、副主任医生、东部战区总医院博士后。我国人体健康科技促进会呼吸介入专业委员会常委、我国防痨协会MDT专业分会委员。临床拿手：肺癌的标准化医治，肺部肿瘤的介入医治，间质性肺病、危重肺部感染的确诊和医治，近年来先后获国家天然科学基金、上海市科委、我国博士后、江苏省博士后等各项基金6项，宣布SCI论文10余篇，获国家专利11项。